TESES
Efeito antinociceptivo e anti-inflamatório da mangiferina no modelo murino
Título
Título: Efeito antinociceptivo e anti-inflamatório da mangiferina no modelo murino.
Aluno(a): Jorgete Logullo de Oliveira
Orientador(es): Prof. Celio Geraldo Freire de Lima
Resumo
Durante várias décadas, os produtos naturais desempenharam um papel promissor no tratamento e prevenção de doenças humanas. Uma xantona natural (2-D-glucopiranosil-1,3,6,7-tetra-hidroxi-9Hxanten- 9-ona) chamada mangiferina está presente em mangueiras e outras plantas, têm sido descritas como um importante componente imunomodulador que apresenta grande potencial farmacológico. Os neutrófilos são os leucócitos mais abundantes na corrente sanguínea e formam uma das primeiras linhas de defesa do sistema imunológico contra infecções. Foi descoberto recentemente um conceito inovador sobre neutrófilos; um novo mecanismo de morte celular, onde o DNA descondensado associado às histonas e as proteínas presentes nos grânulos e no citoplasma dos neutrófilos é liberado para o meio externo, sendo denominados de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs). Nós investigamos os efeitos imunomoduladores da mangiferina em neutrófilos murinos. O tratamento com mangiferina inibiu a migração de neutrófilos induzida pela caseína para a cavidade peritoneal para a corrente sanguínea. Porém, não inibiu a mobilização de neutrófilos da medula óssea. Avaliando o efeito da mangiferina na adesão e migração de neutrófilos in vitro demonstrou que esta xantona diminuiu a adesão dos neutrófilos em células CHO transfectadas com P- e Eselectina. Além disso, a mangiferina foi capaz de inibir a produção de NETs e ROS por neutrófilos murinos. Além do papel da mangiferina na migração de neutrófilos, investigamos os seus efeitos na dor usando modelos murinos, para avaliar sua capacidade analgésica e anti-inflamatória. Nossos dados fortemente sugerem que a mangiferina possui efeito antinociceptivo significativo contra a dor quimiogênica nos modelos experimentais de dor visceral induzida por ácido acético e na dor neuroinflamatória induzida por formalina e capsaicina. Os dados demonstrados sugerem que a mangiferina apresenta importantes ações imunomoduladoras nos processos inflamatórios agudos.
Palavras-chave: Mangiferina; hiperalgesia inflamatória; citocinas pró-inflamatórias; neutrófilos;
Abstract
For several decades, natural products have played a promising role in the treatment and prevention of human diseases. A natural xanthone (2-β-D-glucopyranosyl-1,3,6,7-tetrahydroxy-9H-xanthen-9-one) called mangiferin is present in hoses and other plants have been described as an important immunomodulatory component that presents great pharmacological potential. Neutrophils are the most abundant leukocytes in the bloodstream and form one of the immune system’s first lines of defense against infections. A novel concept on neutrophils has recently been discovered; a new mechanism of cell death, where the DNA associated with the histones and proteins present in the granules and cytoplasm of the neutrophils is released into the external environment and called neutrophil extracellular traps (NETs). We investigated the immunomodulatory effects of mangiferin on murine neutrophils. Treatment with mangiferin inhibited the migration of neutrophils to peritoneal cavity induced by casein. However, the mangiferina did not inhibit the mobilization of neutrophils from the bone marrow to the blood. Evaluating the effect of mangiferin on neutrophil adhesion and migration in vitro has shown that this xanthone decreased neutrophil adhesion in CHO cells transfected with P- and E-selectin. In addition, mangiferin was able to inhibit the production of NETs and ROS by murine neutrophils.. In addition to the role of mangiferin in neutrophil migration, we investigated its pain effects using murine models to assess its analgesic and antiinflammatory capacity. Our data strongly suggest that mangiferin has a significant antinociceptive effect against chemogenic pain in the experimental models of visceral pain induced by acetic acid and in neuroinflammatory pain induced by formalin and capsaicin. The data demonstrated suggest that mangiferin presents important immunomodulatory actions in acute inflammatory processes.
Key words: Mangiferin; inflammatory hyperalgesia; proinflammatory cytokines; neutrophils;
Propriedades imunomoduladoras e mecanismos de reconhecimento e ativação celular da lisofosfatidilcolina (LPC) de Schistosoma mansoni em macrófagos
Título
Título: Propriedades imunomoduladoras e mecanismos de reconhecimento e ativação celular da lisofosfatidilcolina (LPC) de Schistosoma mansoni em macrófagos.
Aluno(a): Leonardo Santos de Assuncao
Orientador(es): Profa Patricia Torres Bozza Viola
Resumo
A esquistossomose mansônica, endemia parasitária típica das Américas, Ásia e África, é causada pela infecção de trematódeos da espécie Schistosoma mansoni. A infecção por este trematódeo induz no hospedeiro a formação de granulomas e uma potente polarização da resposta imune para o tipo Th2. A infecção prolongada também pode levar as células do sistema imune inato à um perfil regulador da inflamação. Os helmintos podem ser apresentados em diferentes estágios do seu ciclo de vida dentro de um hospedeiro humano, e cada estágio do desenvolvimento pode apresentar diferentes combinações de moléculas de superfície reconhecidas de diferentes formas pelo hospedeiro. Estudos recentes do nosso grupo demonstraram que lipídeos de S. mansoni, incluindo a lisofosfatidilcolina, possuem papel importante na indução da produção de mediadores inflamatórios em macrófagos. No presente trabalho investigamos o papel dos lipídeos de Schistosoma mansoni, em especial a LPC, na regulação do perfil de ativação de macrófagos e os possíveis mecanismos envolvidos neste processo. Demonstramos que a lisofosfatidilcolina (LPC) esquistossomal é capaz de polarizar os macrófagos para um perfil do tipo M2. Observamos que dentre as demais frações lipídicas esquistossomais, a LPC foi a única capaz de induzir a expressão de marcadores do tipo M2, como Arginase-1, e que isso ocorre de maneira dependente da ativação de PPARγ. A LPC não induz aumento na produção de óxido nítrico (NO) em macrófagos, e em altas concentrações foi capaz de inibir a indução de NO gerada por LPS. Além disso, observamos que a LPC esquistossomal induz migração celular e polarização de macrófagos in vivo e estimula a formação de corpúsculos lipídicos em macrófagos peritoneais in vitro. Observamos também que a LPC induz a biogênese de corpúsculos lipídicos de maneira dependente de PPARγ e TLR2. Em conjunto, esses resultados demonstram um papel importante da LPC esquistossomal em ativar macrófagos para um perfil do tipo M2, com formação de corpúsculos lipídicos, através de mecanismos dependentes de PPARγ.
Palavras-chave: Schistosoma; Macrófago; Lipídeo, M2;PPAR; Lisofosfatidilcolina
Abstract
Schistosomiasis mansoni, parasitic endemic typical of the Americas, Asia and Africa, is caused by the infection of Schistosoma mansoni trematodes. Infection by this trematode induces the formation of granulomas in the host and a potent polarization of the immune response to the Th2 type. Prolonged infection can also lead to the modulation of cells of the innate immune system to a profile that regulates inflammation. Helminths may be presented at different stages of their life cycle within a human host, and each stage of development may present different combinations of glycoconjugates recognized in different ways by the host. Recent studies in our group have demonstrated that S. mansoni lipids, including lysophosphatidylcholine, play an important role in inducing the production of inflammatory mediators in macrophages. In the present work we investigated the role of Schistosoma mansoni lipids, especially LPC, in the activation profile of macrophages and the possible mechanisms involved in this process. We have demonstrated that schistosomic lysophosphatidylcholine (LPC) is able to polarize macrophages to an M2-like profile. We observed that among the other schistosomic lipid fractions, LPC was the only one capable of inducing the expression of M2-like markers, such as Arginase-1, and that this occurs in a manner dependent on the activation of PPARγ. LPC did not induce an increase in the production of nitric oxide (NO) in macrophages, and in high concentrations it was able to inhibit the induction of NO generated by LPS. In addition, we observed that schistosomic LPC induces cell migration and macrophage polarization in vivo and stimulates the formation of lipid corpuscles in peritoneal macrophages in vitro. We also observed that LPC induces lipid body biogenesis in a manner dependent on PPARγ and TLR2. Taken together, these results demonstrate an important role of schistosomic LPC in activating macrophages to an M2-like profile, with formation of lipid bodies, through PPARγ-dependent mechanisms.
Keywords: Schistosomiasis; Macrophages; M2; PPAR; Lipds; Lysophosphatidylcholine
Própolis e ácido cafeico promovem reparo tecidual pulmonar após enfisema induzido por fumaça de cigarro
Título
Título: Própolis e ácido cafeico promovem reparo tecidual pulmonar após enfisema induzido por fumaça de cigarro
Aluno(a): Marina Valente Barroso
Orientador(es): Prof. Samuel dos Santos Valenca
Resumo
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma doença progressiva e incurável. Sua principal causa é a inalação de fumaça de cigarro (do inglês, cigarette smoke – CS). Produtos naturais têm mostrado propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes que podem prevenir a inflamação pulmonar aguda e também o enfisema, mas existem ainda poucos estudos na literatura com relação ao tratamento do enfisema já estabelecido. A hipótese deste estudo é que o própolis e o seu principal ativo (ácido cafeico) podem potencialmente reparar o dano pulmonar no enfisema causado pela fumaça de cigarro. Para isso, camundongos foram expostos à fumaça de cigarro por 60 dias, e nos 60 dias subsequentes foram tratados ou por via oral com própolis ou via inalatória com o ácido cafeico nebulizado em diferentes doses (0,2 mg, 1 mg e 5 mg). Análises histológicas mostraram significativa melhora na histoarquitetura pulmonar, com recuperação de septos alveolares e componentes da matriz como fibras elásticas e colágenas nos grupos tratados com própolis e com a maior dose de ácido cafeico (5 mg). O tratamento com própolis aumentou a expressão da metaloprotease MMP-2 e diminuiu a expressão da MMP-12, favorecendo o processo de reparo tecidual. Além disso, o tratamento com própolis recrutou leucócitos, principalmente macrófagos, mas sem a liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS), levando à ativação alternativa desses macrófagos, que se tornaram positivos para arginase, além de aumentar os níveis de IL-10, favorecendo um micro-ambiente anti-inflamatório. O tratamento com ácido cafeico também mostrou ação anti-inflamatória quando diminuiu o dano oxidativo medido pelos níveis de MDA, e também diminuiu os níveis de IL-8. Investigando a participação da via do Nrf2 no reparo tecidual, foi observado que o própolis não ativou essa via, na verdade diminuindo a translocação desse fator para o núcleo, e consequentemente a expressão de enzimas relacionadas, exceto NQO1, que parece ser ativada por via alternativa. Própolis também regulou negativamente a expressão do fator de crescimento IGF1, assim como o tratamento com ácido cafeico regulou negativamente a expressão de β-catenina e Wnt3, todos participantes de processos de reparo tecidual. Assim sendo, o própolis promoveu reparo tecidual no modelo de enfisema murino aumentando o percentual de macrófagos M2 em paralelo com a regulação negativa da expressão de IGF1 de uma maneira independente de Nrf2. O ácido cafeico também promoveu recuperação do parênquima pulmonar e componentes de matriz com ação anti-inflamatória e regulando negativamente a via de Wnt/β-catenina.
Palavras-chave: enfisema; própolis; ácido cafeico; reparo tecidual; pulmão; Nrf2.
Abstract
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an incurable and progressive disease. The main cause of this condition is cigarette smoke (CS). Natural products have shown anti-inflammatory and antioxidant properties that can prevent acute lung injury and emphysema, but there are few reports in the literature regarding treatments to already established-emphysema. The hypothesis of this study is that propolis and its main active (caffeic acid), could potentially repair lung damage in emphysema caused by CS exposure. Mice were exposed to 60 days of CS, and after that, they were treated orally with propolis or nebulized with caffeic acid in different doses (0,2 mg, 1 mg and 5 mg) for additional 60 days. Histological analysis revealed significant improvements in lung histoarchitecture, with recovey of alveolar septa and matrix components such as elastic and collagen fibers in groups treated with propolis and with the highest dose of caffeic acid (5 mg). Propolis treatment increased MMP-2 expression and decreased MMP-12 expression, favoring the process of tissue repair. Additionally, propolis recruited leukocytes, mainly macrophages, but without ROS release, leading to macrophage alternative activation, which became arginase-positive cells, besides increasing IL-10 levels, favoring an anti-inflamatory microenvironment. Treatment with caffeic acid also showed an anti-inflammatory action, decreasing oxidative damage measured by MDA levels, and IL-8 levels. The participation of Nrf2 pathway in tissue repair was investigated, and treatment with propolis did not activate this pathway, actually decreasing Nrf2 translocation to the nucleus, and consequently, the expression of all enzymes related to Nrf2 pathway, except for NQO1, which seemed to be activated by an alternative pathway. Propolis also downregulated IGF1 expression, as well as caffeic acid treatment donwregulated β-catenin and Wnt3 expression, all participants of tissue repair processes. Therefore, propolis treatment promoted lung repair in a mouse emphysema model increasing the percentage of M2 macrophages in parallel to the downregulation of IGF1 expression in a Nrf2-independent manner. Caffeic acid treatment also promoted parenchyma matrix components recovery, with anti-inflammatory action and downregulating Wnt/β-catenin pathway.
Key words: emphysema; propolis; caffeic acid; tissue repair; lung; Nrf2
Ativação do inflamassomo canônico nlrp3/caspase-1 em resposta ao fungO Aspergillus fumigatus RIO
Título
Título: Ativação do inflamassomo canônico nlrp3/caspase-1 em resposta ao fungO Aspergillus fumigatus RIO.
Aluno(a): Morena Scopel de Amorim Mendonca
Orientador(es): Prof. Rodrigo Tinoco Figueiredo
Resumo
Aspergillus fumigatus é um fungo filamentoso oportunista, sendo uma importante causa de morbidade e mortalidade entre os pacientes imunossuprimidos, acometidos com a aspergilose invasiva. O reconhecimento do fungo e a liberação de citocinas como a IL-1β e o TNF-α ocorrem através de receptores da imunidade inata, dentre eles a Dectina-1 e o complexo inflamassomo NLRP3. Este trabalho teve como objetivo investigar os mecanismos moleculares envolvidos na ativação do inflamassomo NLRP3 durante a infecção pelo A. fumigatus. Macrófagos alveolares murinos, macrófagos peritoneais elicitados murinos, células CD11c+MHCII+ e células dendríticas humanas foram estimuladas com conídios de A. fumigatus e a liberação de IL-1β avaliada por ELISA. Observamos que as diferentes células mielóides liberaram IL-1β em resposta ao A. fumigatus, mediante a ativação de Dectina-1 e syk, bem como, NLRP3, ASC e caspase-1. O efluxo de potássio e a caspase-8 também foram necessários para a liberação de IL-1β por macrófagos murinos estimulados com conídios de A. fumigatus. Estas células ainda sofreram morte celular dependentemente de Dectina-1 e caspase-1. Experimentos in vivo demonstraram que NLP3 regula a liberação de IL-1β no sitio da infecção, e animais imunocomprometidos deficientes em caspase-1 sobrevivem mais a infecção do que animais selvagens. Os resultados em conjunto indicam que a liberação de IL-1β em resposta ao A. fumigatus requer a via de sinalização Dectina-1/syk e ativação do inflamassomo NLRP3/ASC/Caspase-1 através do efluxo de potássio e ativação de caspase-8, e caspase-1 parece ter um papel deletério durante o curso da infecção com o fungo.
Palavras-chave: Aspergillus fumigatus; Inflamassomo; IL-1β
Abstract
Aspergillus fumigatus is an opportunistic filamentous fungus, being an important cause of morbidity and mortality in immunosuppressed patients, afflected by invasive aspergillosis. Fungus recognition and release of cytokines such as IL-1β and TNF-α occur through innate immunity receptors, including Dectin-1 and the inflammasome NLRP3. This work aimed to investigate the molecular mechanisms involved in the activation of NLRP3 inflammation during A. fumigatus infection. Murine alveolar macrophages, murine elicited peritoneal macrophages, CD11c+MHCII+ cells and human dendritic cells were stimulated with A. fumigatus conidia and IL-1β release detected by ELISA. We observed that the different myeloid cells released IL-1β in response to A. fumigatus, through the activation of Dectin-1 and Syk, as well as, NLRP3, ASC and Caspase-1. The potassium efluxand caspase-8 were also required for the release of IL-1β by murine macrophages stimulated with A. fumigatus conidia. Also, these cells suffered cellular death dependent on Dectin-1 and Caspase-1. In vivo experiments have demonstrated that NLP3 regulates the release of IL-1β at the site of infection, and caspase-1 deficient immunocompromised mice are more resistant to infection, presenting a higher survival than wild mice. The results together indicate that the release of IL-1β in response to A. fumigatus requires the Dectin- 1/Syk signaling pathway and activation of the NLRP3/ASC/ caspase-1 inflammasome via potassium efflux and activation of caspase-8, and caspase-1 appears to play a deleterious role during the course of infection with the fungus.
Keywords: Aspergillus fumigatus; Inflammasome; IL-1β
O papel da Heme Oxigenase-1 na imunopatogênese da Hanseníase
Título
Título: O papel da Heme Oxigenase-1 na imunopatogênese da Hanseníase
Aluno(a): Rhana Berto da Silva Prata
Orientador(es): Profa Roberta Olmo Pinheiro
Resumo
A hanseníase é um doença infecciosa crônica causada pelo Mycobacterium leprae. Possui um espectro de formas clínicas, onde no pólo tuberculóide (Paucibacilar) a resposta imune é caracterizada pela maior resposta imune celular do tipo Th1, enquanto no pólo lepromatoso (Multibacilar) há o predomínio da resposta do tipo Th2. Os indivíduos acometidos podem desenvolver estados reacionais, podendo ocorrer antes, durante ou após o tratamento e são classificados como reação reversa (RR) e eritema nodoso hansênico (ENH). Por ter uma transmissão por via área e a relação longa e persistente leva ao grupo de contatos a desenvolver um maior risco de desenvolver a doença. Como já descrito, as moléculas de captação e armazenamento de ferro nos macrófagos são aumentadas em pacientes multibacilares. Nesse trabalho, demonstramos que a enzima HO-1 é aumentada durante a infecção e possui uma maior expressão em pacientes multibacilares, assim como o aumento de CD163s e IL-10. Demonstramos também que, em pacientes com ENH, há uma diminuição de CD163s e IDO e um aumento de HO-1 e LDH. Demonstramos ainda que a HO-1 possui uma expressão aumentada em contatos de grupo de risco, além disso, contatos que possuem os níveis de HO-1 aumentados no momento da triagem, desenvolvem a doença posteriormente. Finalmente, observamos que a HO-1 possui um papel preditivo na progressão da doença e no adoecimento dos contatos.
Palavras-chave: HO-1; Hanseníase; Macrófago; Biomarcador Contatos; Eritema Nodoso Hansênico
Abstract
Leprosy is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium leprae. It has a spectrum of clinical forms, wherein the tuberculoid pole (Paucibacillary) the immune response is characterized by the greater Th1 type cellular immune response, whereas in the lepromatous pole (Multibacillary) the Th2 type predominates. The individuals affected may develop reactional states, which may occur before, during or after treatment and are classified as the reverse reaction (RR) and the erythema nodosum leprosum (ENH). By having an area-based transmission and the long and persistent relationship leads the group of contacts to develop a greater risk of developing the disease. As already described, iron uptake and storage molecules in macrophages are increased in multibacillary patients. In this work, we demonstrated that the HO-1 enzyme is increased during infection and has a greater expression in multibacillary patients, as well as an increase in CD163s and IL-10. We also demonstrated that in patients with ENL there is a decrease in CD163s and IDO and an increase in HO-1 and LDH. We further demonstrate that HO-1 has an increased expression in risk group contacts, moreover, contacts that have increased levels of HO-1 at the time of screening further develop the disease. Finally, we observed that HO-1 has a predictive role in the progression of the disease and in the sickness of the contacts. Keywords: HO-1; Leprosy; Macrophage; Biomarker; household contacts; Erythema nodosum leprosum
Key words: HO-1;Leprosy;Macrophage;Biomarker;household contacts;Erythema nodosum leprosum
Influência dos linfócitos T no compartimento hematopoiético da medula óssea no modelo de tumor de mama murino
Título
Título: Influência dos linfócitos T no compartimento hematopoiético da medula óssea no modelo de tumor de mama murino
Aluno(a): Triciana Goncalves da silva
Orientador(es): Profa Adriana Cesar Bonomo
Resumo
Como em outras desordens inflamatórios sistêmicas, durante a progressão tumoral, há uma grande demanda por células de origem hematopoiética, cruciais para o desenvolvimento do tumor primário e metastático. Embora as células imunes adaptativas respondam à apresentação de antígenos com ativação e proliferação, as células imunes inatas precisam ser reabastecidas a partir da diferenciação e maturação de progenitores hematopoiéticos, em um processo chamado hematopoiese de emergência. Já demonstramos que as células T são essenciais para manter a hematopoiese “homeostática”. No entanto, como células T contribuem para hematopoiese de emergência evocada pela progressão do tumor de mama murino não foi investigada. Para analisar esse fenômeno, camundongos BALB/c fêmeas foram inoculados ortotopicamente com tumor singeneico metastático 4T1 ou não-metastático 67NR e células da medula óssea (MO) e do sangue periférico (SP) foram avaliadas. Os tumores metastáticos e não-metastáticos induzem diferentes alterações na hematopoiese. Enquanto os camundongos-4T1 acumulam neutrófilos no SP, os animais-67NR acumulam monócitos/macrófagos. O perfil do SP reflete as mudanças observadas na MO, observamos aumento na frequência de LSK (LinSca-1 + c-Kit+ ), progenitores multipotentes (LSK, CD135+ ) e LK (LinSca-1 – ) e redução na frequência de progenitores mielóides comuns (CMP) e progenitores de granulócitos/macrófagos (GMP) nos animias-4T1, enquanto que nos animais-67NR foi observada somente uma redução dos CMPs. Para investigar a influência das células T nessas alterações, células T naives ou T-4T1 foram transferidas para camundongos NUDEs. Aqueles que receberam células T-4T1 apresentaram maior número de neutrófilos no SP e aumento na frequência de LSK, LK, CMP e diminuição de GMP na MO. Curiosamente, quando as células T foram separadas em CD4 e CD8, este efeito foi mais evidente para as células T CD4+ 4T1. Além disso, células T apresentam diferenças fenotípicas entre estes animais. Na MO de camundongos-67NR há prevalência de células T CD8 de memória efetora, já nos animais-4T1linfócitos T CD8 naive, efetores e de memória central. Esses linfócitos T produzem e secretam citocinas que estabelecem o microambiente que favorecem a neutropoiese em camundongos-4T1 e a monopoiese em camundongos-67NR. Esse mecanismo foi confirmado pelo ensaio CFU no qual foi utilizado meio condicionado de células T ativadas para antígenos tumorais. Meio condicionado de células T 67NR induziu a diferenciação de células com morfologia monocítica, em contraste, para células T 4T1 que apresentaram colônias com morfologia neutrofílica. Em conjunto, esses dados sugerem que células T primadas para antígenos tumorais são capazes de regular a hematopoiese de acordo com a natureza do tumor de mama. Esta atividade parece ser, principalmente, determinada por células T CD4 que licenciam a diferenciação mieloide, levando a alterações na composição de SP e diminuição de precursores mielóides na MO.
Palavras-chave: LINFOCITOS T; CD4
Abstract
As in other systemic inflammatory disorders, during tumor progression, there is a great demand of hematopoietic cells which are crucial for tumor development being part of the primary as well as of the metastatic microenvironment. Although adaptive immune cells respond to efficient antigen presentation with activation and proliferation, innate immune cells need to be replenished from progenitor cells, in a process called emergency hematopoiesis. In previous work we demonstrated that the T cells are essential to maintain the “homeostatic” hematopoiesis. However, how T cells contributes to demand-hematopoiesis evoked during murine breast cancer progression has not yet been investigated. To analyze this, female BALB/c mice were orthotopically inoculated with 4T1 syngeneic metastatic tumor cells or 67NR nonmetastatic cells and the bone marrow (BM) and peripheral blood (PB) cells were evaluated. We observed that metastatic and non-metastatic tumors induce different changes in the hematopoietic compartment. While 4T1 bearing mice accumulate neutrophils in PB, 67NR bearing mice was accumulate monocyte/macrophages. The PB profile reflects changes observed in the BM as an increase in frequency of LSK (LinSca-1 + c-Kit+ ), multipotent progenitors cells (LSK, CD135+ ) and LK (LinSca-1 – c-Kit+ ) in both tumor bearing mice was observed. BM of 4T1 bearing mice showed a decrease in frequency of common myeloid progenitors (CMP) and granulocyte/macrophage progenitors (GMP), while in 67NR bearing a decrease only in CMP was observed. To investigate the influence of T cells in these hematopoietic changes, naïve T cells or 4T1 primed-T cells were adoptively transferred into NUDE mice. The mice that received 4T1 primed-T cells displayed higher number of neutrophils in the PB and increased in frequency of LSC, LK, CMP and decreased GMP in the BM compared to mice that received naïve T cells. Interestingly, when the T cells were sorted into CD4 and CD8, these effect were more evident in 4T1 primed CD4+ T cells. Also, were observed great differences in T cells phenotypes among these animals. In BM of 67NR bearing was prevalent CD8 effector memory T cells and in 4T1 bearing CD8 naïve, effector and central memory T cells. Moreover, these T lymphocytes produce and secrete cytokines that in turn establish a microenvironment that favor neutropoiesis in 4T1 mice and monopoiesis in 67NR mice, confirmed by a CFU assay using conditioned media from 67NR primed-T cells wich induced differentiation of monocytic cell, in contrast, the colonies formed from conditioned media of 4T1 primed-T cells showed a granulocytic lineage morphology. Together our data suggest that tumor-primed T cells are able to regulated hematopoiesis differentially according to the nature of the mammary tumor. This activity seems to be mainly determined by CD4 T cells, which license myeloid differentiation, leading to changes in PB composition and BM diminution of myeloid precursors.
Key words: CD4 T CELLS
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